داروهای مبتنی بر RNA و مشکلات رگولاسیون آن ها

در حالی که اولین واکسن‌های mRNA علیه یک بیماری عفونی طی دو سال قبل وارد بازار شدن، بسیاری از محصولات دارویی مبتنی بر RNA در دست توسعه هستن و یا حتی تاییدیه FDA رو هم اخذ کردن. طبیعتا گستردگی استفاده از واکسن های mRNA به واسطه شرایط COVID-19 خیلی زیاد بود و تاثیر چشم‌گیر این واکسن ها نظر افراد و شرکت های زیادی رو به سمت محصولات مبتنی بر RNA جلب کرده. بزرگترین سود شرکت های سازنده mRNA Vaccine ها برای کرونا، داده هایی هست که از تاثیر محصولشون بر یک جامعه بزرگ و در سطح جهانی به دست آوردن و قطعا از این داده ها، جهت تولید محصولات جدیدتر و بیشتری با همین پلتفورم و یا شکل توسعه یافته اون استفاده خواهند کرد. اما مهم‌ترین چالش موجود در شرایط فعلی بحث های مرتبط با Regulation و قوانین تنظیمی هست که این محصولات باهاش مواجه هستن.

داروی های مبتنی بر RNA

همونطور که از اسم این داروها پیداست، ماهیت اصلی شون از جنس RNA هست. از اون جایی که داخل سلول های زنده انواع مختلفی RNA وجود دارن، انتظار داریم داروهای مبتنی بر RNA هم تنوع قابل توجهی داشته باشن. از RNA-based drug ها میشه به موارد زیر اشاره کرد:

• mRNA
• Antisense Oligonucleotide (ASO)
• siRNA
• miRNA
• saRNA
• RNA Aptamer
• RNA guide

نحوه عملکرد این داروها با هم متفاوت هست و همین موضوع باعث این میشه که علی رغم ذات مشترک (همون RNA) تست های ارزیابی و کنترل کیفی متفاوتی رو هم داشته باشند. اما چالش اصلی در مورد Regulation این داروها، طبقه بندی و همچنین اختلاف نظر بین سازمان های مهمی همچون FDA و EMA هست.

مفهوم Regulation در صنعت دارو

به منظور حفاظت از منافع جامعه، پروسه توسعه، ارزیابی و همچنین بازاریابی یک دارو نیاز هست مورد نظارت قرار بگیره. Regulation دارویی ترکیبی از اقدامات قانونی، اداری و فنی هست که دولت ها برای اطمینان از ایمنی، اثربخشی و کیفیت داروها انجام میدن. پس هدف Regulation تضمین ایمنی، کیفیت و کارایی کالاهای درمانی هست که تحت پوشش این مقررات قرار دارند. به این جهت سازمان هایی ایجاد شدن که تحت عنوان Regulatory body یا سازمان تنظیم مقررات شناخته می‌شن و مسئول Regulation محصولات دارویی، هستند. دو Regulatory body مهم در دنیا یکی FDA یا همون Food and Drug Administration هست که برای آمریکاست و دیگری EMA یا European Medicines Agency که برای اروپاست. قوانین تنظیمی این دو سازمان باهم متفاوت هست و همین اختلاف نظرات بعضا سبب بروز چالش هایی پیرامون بعضی داروهای نوین مثل RNA شده. نکته جالب توجه اینه خیلی از کشورها از قوانین موجود در این دو سازمان پیروی می‌کنند.

طبقه بندی داروهای مبتنی بر RNA

به طور کلی محصولات دارویی در دو دسته کلی قرار می‌گیرن:

• Chemicals که در حقیقت منبع شیمیایی دارن
• محصولات دارویی بیولوژیکی که منبع زیستی دارن

طبقه بندی داروهای بیولوژیکی

خود داروهای بیولوژیکی هم به واسطه تنوع گسترده، دسته بندی اختصاصی دارن، شامل:

• محصولات دارویی ایمونولوژیکی
• محصولات دارویی مشتق شده از خون و سرم
• محصولات دارویی توسعه یافته به واسطه بیوتکنولوژی (بیشتر اشاره به داروهای پروتئینی داره)
• محصول دارویی پیشرفته درمانی یا Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)

محصولات دارویی ایمونولوژیکی شامل واکسن، توکسین، سرم و Allergen products میشن و ATMP ها شامل موارد زیر هستند:

• محصولات دارویی ژن درمانی یا Gene Therapy Medicinal Products (GTMP)
• Somatic Cell Therapy Medicinal Products (sCTMP)
• Tissue Engineered Products (TEP)

قبول دارم طبقه بندی بالا یکم پیچیده هست و به همین جهت Mind Map زیر فکر کنم درک این طبقه بندی رو ساده تر کنه:

چالش موجود در رگولاسیون داروهای RNA به وضوح در تصویر بالا نشون داده شده. دسته هایی که با پس زمینه سبز نشون داده شدن، نقاطی هستن که داروهای RNA می تونن درشون قرار بگیرن. در حقیقت تولید داروهای مبتنی بر RNA هم به صورت شیمیایی (مثل in vitro transcription) و هم با کمک تکنولوژی های زیستی و منشاء بیولوژیکی امکان پذیر هست. همین موضوع مشکلاتی رو در رگولاسیون این داروها ایجاد کرده. اگر تولید با کمک روش های شیمیایی باشه، خب RNA باید داخل دسته بندی داروهایی شیمیایی قراره بگیره، ولی اگر تولید با منشاء زیستی باشه، اینجا بسته به کاربردی که دارن در جاهای مختلفی از نمودار بالا می تونن طبقه بندی بشن. در حقیقت بسته به اینکه دارو در کدوم دسته قرار بگیره، قوانین متفاوتی وجود دارن و مسیرهای رگولاتوری هم متفاوت خواهد بود.

جالبه بدونید هم FDA و هم EMA در مورد مسیر تولید دارو (شیمیایی یا زیستی)،‌ اتفاق نظر دارن که اگر شیوه تولید شیمیایی باشه، دسته بندی مشخص هست. مثلا توالی های RNA به جز mRNA ها، به واسطه کوتاه بودن سایزشون اغلب به صورت شیمیایی تولید می‌شن و به همین جهت هم در دسته بندی شیمیایی قرار می‌گیرن. اینکه دارو با روش شیمیایی تولید بشه یا زیستی،‌ در نهایت ما توالی RNA با مکانیسم مشابهی رو خواهیم داشت، اما بسته به روش تولید مسیر رگولاسیون و طبقه بندی متفاوت خواهد شد. حالا اختلاف نظر FDA و EMA بیشتر پیرامون این هست که چه دارویی به عنوان یک Gene therapy در نظر گرفته بشه (مثلا یک mRNA).

دیدگاه FDA در مورد GTMP

ژن درمانی در ایالات متحده به این صورت تعریف می شه: «یک مداخله پزشکی مبتنی بر اصلاح ماده ژنتیکی سلول های زنده. سلول ها ممکن است در شرایط ex vivo برای تزریق بعدی به انسان تغییر یابند یا ممکن است در داخل بدن توسط ژن درمانی که مستقیماً به فرد داده می شود، تغییر داده شوند. هنگامی که دستکاری ژنتیکی در خارج از بدن بر روی سلول هایی انجام شود که سپس به بیمار داده می شوند، این نیز نوعی سلول درمانی سوماتیک است. دستکاری ژنتیکی ممکن است برای داشتن یک اثر درمانی یا پیشگیری کننده باشد یا ممکن است راهی را برای علامت گذاری سلول ها برای شناسایی بعدی فراهم کند. مواد DNA نوترکیب که برای انتقال مواد ژنتیکی برای چنین درمانی استفاده می‌شوند، جزء ژن درمانی محسوب شده و به این ترتیب تحت Regulation قرار دارند.»

در تعریف بالا وجود Recombinant DNA یا همون DNA نوترکیب ماهیت ژن درمانی رو مشخص می‌کنه و طبق نظر FDA، مکانیسم عمل دارو در اینجا مهمه. در حالی که طبق دیدگاه EMA، استفاده از یک ترکیب با ماهیت نوکلئیک اسیدی تحت عنوان ژن درمانی در نظر گرفته میشه (فارغ از اینکه DNA هست یا RNA). بنابراین، طبق دیدگاه ایالات متحده، فن آوری های مبتنی mRNA رو نباید ژن درمانی در نظر گرفت.

جمع بندی

فارغ از چالش های موجود، تکنولوژی های مبتنی بر RNA در حال حاضر یک ترند علمی و تجاری هستن. درسته که در زمان فعلی چنین چالش هایی رو در مسیر رگولاسیون این داروها شاهد هستیم، اما نباید فراموش کنیم که این چالش ها همیشه در مورد درمان ها و داروهای جدید پیش میان. بالاخره یک جا جامعه جهانی به یک اتفاق نظر پیرامون قوانین تنظیمی خواهد رسید، اما نباید فراموش کنیم که در حال حاضر و حتی با وجود این بحث ها، کمی راه برای توسعه داروهای مبتنی بر RNA مشخص شده و خوبه که قبل از ورود به این حوزه، دستور العمل ها و قوانین موجود رو مطالعه کنیم. این به ما کمک می کنه که محصولمون رو به شکلی تولید و ارزیابی کنیم که بتونه از فیلترهای Regulation رد بشه و مسیرش رو برای ورود به بازار هموار کنه.